中华消化杂志,,39(11)何媛,林泳,聂玉强,等摘要

目的

探讨消化性溃疡出血严重程度与H.pylori血清抗体分型的相关性。

方法

纳入年1月1日至年12月31日医院确诊为消化性溃疡出血并同期进行H.pylori血清抗体检测的例患者，按照Forrest分级将其分为高危组(例)和低危组(例)，根据是否再出血分为再出血组(32例)和非再出血组(例)。采用蛋白质芯片法对H.pylori特异性抗体细胞毒素相关蛋白A(CagA)、细胞空泡毒素A(VacA)和尿素酶进行血清学检测。分析H.pylori阳性率、H.pylori分型与消化性溃疡出血和再出血的相关性。采用卡方检验和logistic回归分析进行统计学分析。

结果

例消化性溃疡出血患者中，胃溃疡出血例，十二指肠溃疡出血例。既往有消化性溃疡病史(OR＝1.，P＝0.)、溃疡最大径≥2cm(OR＝2.，P0.01)和H.pylori感染(OR＝1.，P＝0.)是消化性溃疡出血严重程度的独立危险因素。H.pylori总阳性率为68.49%(/)，以H.pyloriⅠ型为主，其中61.34%(/)为CagA和VacA双阳性菌株，31.73%(/)为VacA单阳性菌株，CagA单阳性菌株仅占6.93%(62/)。高危组H.pylori阳性率高于低危组[75.31%(/)比66.52%(/)]，差异有统计学意义(χ2＝8.，P＝0.)，且Forrest分级越严重H.pylori检出率越高，差异有统计学意义(χ2＝11.，P＝0.)。再出血组H.pylori阳性率与非再出血组比较[81.25%(26/32)比68.20%(/)]，差异无统计学意义(χ2＝2.，P0.05)。根据H.pylori抗体分型，高、低危组均以H.pyloriⅠ型感染为主，高危组H.pyloriⅠ型阳性率高于低危组[67.28%(/)比60.45%(/)]，差异有统计学意义(χ2＝4.，P＝0.)。胃溃疡出血患者H.pylori阳性率与十二指肠溃疡出血患者比较[68.41%(/)比68.57%(/)]，差异无统计学意义(χ2＝0.，P0.05)。

结论

H．pylori感染与消化性溃疡出血严重程度相关，但与早期溃疡再出血不相关；H.pyloriⅠ型菌株是胃溃疡出血和十二指肠溃疡出血的主要致病菌株，且均以CagA和VacA双阳性最常见。

消化性溃疡是消化系统的常见疾病，其致病因素复杂，H.pylori感染、药物、遗传和精神因素等均与消化性溃疡有关[1]。尽管近年来我国H.pylori感染率下降，NSAID相关消化性溃疡有所上升，但H.pylori感染仍在消化性溃疡中占主导地位[2]。消化道出血是常见的消化系统急危重症，也是消化性溃疡最常见的并发症。已有消化性溃疡出血危险因素的相关报道，然而消化性溃疡出血与H.pylori血清抗体分型关系的报道不多。本研究通过分析H.pylori阳性率和H.pylori分型在消化性溃疡出血、再出血的分布，探讨消化性溃疡出血严重程度与H.pylori血清抗体分型的相关性。

对象与方法

一、研究对象

收集年1月1日至年12月31日医院住院确诊的例消化性溃疡出血患者。纳入标准：①因呕血、黑便等消化道出血症状入院，粪便潜血阳性，经胃镜检查确诊为消化性溃疡，且同期行血清H.pylori抗体检测；②未行H.pylori根除治疗。排除标准：①近期服用NSAID、抗凝药、抗血小板药和糖皮质激素；②恶性溃疡、有胃切除手术史，合并肿瘤、血液系统疾病、自身免疫病、肝肾功能障碍、食管胃底静脉曲张破裂出血。根据胃镜下溃疡出血Forrest分级，将例消化性溃疡出血患者分为高危组(ForrestⅠa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb级)例和低危组(ForrestⅡc、Ⅲ级)例。有32例患者经治疗后早期再次发生消化道出血，故将患者分为再出血组32例和非再出血组例。再出血的判定标准：经治疗达到止血后14d内再次出现呕血、黑便，或胃管抽出血性胃液，血红蛋白进行性下降，或再次胃镜检查见病灶活动性出血。本研究通医院伦理委员会审核批准(K201502)。

二、研究方法

本研究为回顾性分析，收集整理患者的住院病历、检查结果和胃镜报告。采集所有患者的空腹静脉全血，采用H.pylori免疫球蛋白G抗体分型检测试剂盒(蛋白质芯片法)，通过LE-01-B型生物微矩阵(芯片)分析系统(西安联尔生物科技有限公司)进行H.pylori抗体检测，医院检验科完成。根据抗体结果进行H.pylori分型，尿素酶阳性且细胞毒素相关蛋白A(cytotoxin-associatedgeneA，CagA)和(或)细胞空泡毒素A(vacuolatingcytotoxinA，VacA)阳性者为H.pyloriⅠ型，仅尿素酶阳性者为H.pyloriⅡ型。

三、统计学方法

应用SPSS22.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用卡方检验，多重比较采用Bonferroni校正法；采用logistic回归分析进行多因素分析。P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、消化性溃疡出血患者基本特征

消化性溃疡例患者中，男例，女例，年龄为(56.8±12.4)岁。其中，胃溃疡出血例，十二指肠溃疡出血例。根据Forrest分级，Ⅰa级18例，Ⅰb级例，Ⅱa级例，Ⅱb级67例，Ⅱc级例，Ⅲ级例。H.pyloriⅠ型和Ⅱ型患者中Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅲ级例数分别为16、77、79、46、86、例和0、10、14、2、11、57例。H.pyloriⅠ型患者中Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅲ级患者中，CagA和VacA抗体双阳性、CagA单阳性和VacA单阳性例数分别为11、40、45、24、48、例、0、4、6、4、5、43例和5、33、28、18、33、例。高危组例，其中胃溃疡出血例，十二指肠球部溃疡出血例；低危组例，其中胃溃疡出血例，十二指肠球部溃疡出血例。近期再出血32例，其中胃溃疡出血18例，十二指肠球部溃疡出血14例。

二、消化性溃疡出血严重程度的危险因素分析

见表1，单因素分析结果显示，消化性溃疡出血严重程度的危险因素包括既往有消化性溃疡病史(χ2＝7.，P＝0.)、溃疡最大径≥2cm(χ2＝15.，P0.01)和H.pylori抗体阳性(χ2＝8.，P＝0.)；而年龄(χ2＝2.，P＝0.)、性别(χ2＝0.，P＝0.)、合并基础疾病(χ2＝1.，P＝0.)和溃疡数目(χ2＝2.，P＝0.)对消化性溃疡出血严重程度无显著影响。见表2，多因素logistic回归分析显示，既往有消化性溃疡病史(OR＝1.，P＝0.)、溃疡最大径≥2cm(OR＝2.，P0.01)和H.pylori感染(OR＝1.，P＝0.)是消化性溃疡出血严重程度的独立危险因素。

表1

例消化性溃疡患者出血严重程度的单因素分析[例(%)]

表2

例消化性溃疡患者出血严重程度的多因素logistic回归分析

三、消化性溃疡出血患者H.pylori抗体阳性率和抗体分型的比较

H．pylori总阳性率为68.49%(/)，以H.pyloriⅠ型为主，占90.50%(/)，61.34%(/)为CagA和VacA双阳性菌株，31.73%(/)为VacA单阳性菌株，CagA单阳性菌株仅占6.93%(62/)。高危组H.pylori阳性率高于低危组[75.31%(/)比66.52%(/)]，差异有统计学意义(χ2＝8.，P＝0.)。再出血组H.pylori阳性率与非再出血组比较[81.25%(26/32)比68.20%(/)]，差异无统计学意义(χ2＝2.，P0.05)。

根据H.pylori抗体分型，高、低危组均以H.pyloriⅠ型感染为主，高危组H.pyloriⅠ型阳性率高于低危组[67.28%(/)比60.45%(/)]，差异有统计学意义(χ2＝4.，P＝0.)，高、低危组H.pyloriⅡ型阳性率比较[8.02%(26/)比6.07%(68/)]，差异无统计学意义(χ2＝1.，P0.05)。高、低危组CagA和VacA抗体双阳性、VacA单阳性和CagA单阳性分别占55.05%(/)、38.53%(84/)、6.42%(14/)和63.37%(/)、29.54%(/)、7.09%(48/)，两组均以CagA和VacA抗体双阳性为主，VacA单阳性次之，CagA单阳性最少，差异均有统计学意义(χ高危组2＝.、χ低危组2＝.，P均0.01)。

Forrest分级越严重，H.pylori检出率越高，差异有统计学意义(χ2＝11.，P＝0.)，其中ForrestⅠa级患者H.pylori阳性例数为16例(共18例)，H.pylori阳性率高于ForrestⅢ级患者的66.06%(/)，差异有统计学意义(χ2＝4.，P＝0.)。见表3，根据H.pylori抗体分型，不同Forrest分级患者H.pyloriⅠ型比例均高于H.pyloriⅡ型，差异均有统计学意义(χ2＝28.、83.、69.、62.、89.、.，P均0.05)，且H.pyloriⅠ型均以CagA和VacA抗体双阳性为主，高于相同Forrest分级的CagA、VacA单阳性(χ2＝17.、42.、43.、20.、49.、.，P均0.05)。

表3

不同Forrest分级消化性溃疡出血患者H.pylori抗体的分布[例(%)]

四、胃溃疡出血与十二指肠溃疡出血患者H.pylori抗体阳性率和抗体分型的比较

胃溃疡出血患者H.pylori阳性率与十二指肠溃疡出血患者比较[68.41%(/)比68.57%(/)]，差异无统计学意义(χ2＝0.，P0.05)。胃溃疡出血患者再出血率与十二指肠溃疡出血患者比较[2.54%(18/)比1.90%(14/)]，差异无统计学意义(χ2＝0.，P0.05)。见表3，不同Forrest分级的H.pylori检出率差异均无统计学意义(χ2＝4.、8.，P均0.05)。

胃溃疡出血患者中，高危组H.pylori阳性率与低危组比较[74.82%(/)比66.84%(/)]，差异无统计学意义(χ2＝3.，P0.05)。高、低危组H.pyloriⅠ型和Ⅱ型阳性率比较[65.47%(91/)比60.18%(/)和9.35%(13/)比6.67%(38/)]，差异均无统计学意义(χ2＝1.、1.，P均0.05)。在H.pyloriⅠ型患者中，高、低危组CagA和VacA抗体双阳性、VacA单阳性和CagA单阳性分别占59.34%(54/91)、37.36%(34/91)、3.30%(3/91)和56.56%(/)、28.57%(98/)、7.00%(24/)，两组均以CagA和VacA抗体双阳性为主，VacA单阳性次之，CagA单阳性最少，差异均有统计学意义(χ高危组2＝65.，χ低危组2＝.；P均0.01)。

十二指肠溃疡出血患者中，高危组H.pylori阳性率高于低危组[75.68%(/)比66.18%(/)]，差异有统计学意义(χ2＝5.，P＝0.)。高危组H.pyloriⅠ型和Ⅱ型阳性率比较[68.65%(/)比60.73%(/)和7.03%(13/)比5.45%(30/)]，差异均无统计学意义(χ2＝3.、0.，P均0.05)。在H.pyloriⅠ型患者中，高、低危组CagA和VacA抗体双阳性、VacA单阳性和CagA单阳性分别占51.97%(66/)、39.37%(50/)、8.66%(11/)和62.28%(/)、30.54%(/)、7.19%(24/)，两组均以CagA和VacA抗体双阳性为主，VacA单阳性次之，CagA单阳性最少，差异均有统计学意义(χ高危组2＝56.,χ低危组2＝.；P均0.01)。

讨论

消化性溃疡是指胃肠黏膜受自身胃酸和胃蛋白酶消化而形成的溃疡，主要包括胃和十二指肠溃疡，H.pylori感染是主要病因。H.pylori致病机制复杂，首先通过鞭毛移动并黏附、定植于黏膜上皮，而后产生的各种毒力因子和炎性因子等在不同程度上损害黏膜，并且促使宿主黏膜组织发生免疫反应相关的炎症改变，然而这种免疫反应不足以清除H.pylori感染，反而会促使H.pylori激活相应的调节轴，诱导调节性T细胞，并建立持续感染，进一步促进对过敏原的耐受[3]，H.pylori的长期感染可导致溃疡形成，甚至癌变[4,5]。

消化性溃疡出血是消化性溃疡的最常见并发症，影响消化性溃疡出血严重程度的危险因素包括溃疡大小和H.pylori感染。本研究也证实，溃疡最大径≥2cm和H.pylori感染是消化性溃疡出血严重程度的独立危险因素，这与文献报道结果一致[6,7]。本研究中，消化性溃疡出血高危组H.pylori阳性率高于低危组，H.pylori阳性的溃疡患者较阴性者更容易并发严重的溃疡出血。本研究例消化性溃疡患者中，Forrest分级越严重，H.pylori检出率越高，说明H.pylori感染与溃疡出血严重程度相关，这与相关文献报道一致[8]。研究已证实，持续H.pylori感染是远期消化性溃疡复发和再出血的高危因素[9]，但与早期再出血的关系尚不明确，相关研究不多。本研究中H.pylori阳性患者与阴性患者早期再出血率比较差异无统计学意义，H.pylori感染可能与早期溃疡再出血的关系不大，这与国外报道一致[10,11]，在溃疡出血的急性期无需立即进行H.pylori根除。研究指出，Forrest分级、血红蛋白、休克、溃疡大小、既往溃疡史、止血方法是十二指肠溃疡出血患者发生早期再出血的重要危险因素[12,13]。消化性溃疡出血和再出血受多种因素影响，且各因素间可能存在复杂的相互关系，但可以明确的是，H.pylori是重要的病因，十二指肠溃疡出血急性期后应积极根除H.pylori。一项队列研究也强调，诊断消化性溃疡后延迟根治H.pylori可增加复发性溃疡的风险，在稳定病情的情况下，及时根除H.pylori对预防消化性溃疡复发，甚至复杂性溃疡的复发均有重要意义[14,15,16]。我国H.pylori共识意见也强调对此类人群应积极进行根除治疗[2]。

H．pylori感染在全球呈广泛分布并存在明显的地域差异，且感染者的临床结局也不尽相同。CagA和VacA是H.pylori的主要毒力因子。CagA基因编码的蛋白质又称原癌蛋白，可导致胃上皮细胞发生转化，诱导长期慢性炎症反应，导致胃黏膜异型增生甚至胃癌的发生；VacA是H.pylori另一个主要毒力因子，通过上皮细胞空泡化和诱导细胞凋亡引起胃黏膜损害[17,18,19]。本研究中，H.pyloriⅠ型菌株占90.50%，是胃十二指肠溃疡出血的主要致病菌株，H.pyloriⅠ型菌株中，依次为CagA和VacA双阳性占比最高，VacA单阳性次之，CagA单阳性最少。一项多中心研究也证实，H.pyloriⅠ型菌株的致病力强于H.pyloriⅡ型，感染后更易导致消化性溃疡[18]。根据溃疡出血严重程度分组发现，高危组H.pyloriⅠ型菌株所占比例高于低危组；进一步将消化性溃疡出血分为胃溃疡出血和十二指肠溃疡出血进行比较，发现胃溃疡出血和十二指肠溃疡出血H.pylori的感染情况相似。也有研究提示，消化性溃疡与CagA或VacA基因型无关，而与Lewis抗原表达增加有关，且宿主与病原体的相互作用是其发病的关键[19]。CagA和VacA的多态性和复杂结构域，以及两者之间存在的多种相互作用，需要更多研究进一步阐明[20]。

综上所述，H.pylori感染是消化性溃疡出血的主要危险因素，且H.pylori感染率与Forrest分级严重程度有关，但与早期溃疡再出血的关系不大；H.pyloriⅠ型是主要致病菌株，且以CagA和VacA抗体双阳性最常见。了解H.pylori的抗体分型，有助于临床评估出血和再出血的风险。

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