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胸腺蛋白口服溶液提高溃疡愈合质量的应用研究

李玉涛（医院）

李殿会（北京修正制药有限公司）

消化性溃疡是一种很常见的消化道疾病，其发生的局部机理是胃粘膜的损伤因素和保护因素失衡所致。近年来其患病率未见明显改变，但由于对其发病机理的了解不断增加，在治疗上取得了很大的进展。

对消化性溃疡的治疗大致经历了三个发展阶段：

第一阶段，年Schwarz教授提出，无酸无溃疡(Noacid，noulcer)概念后，使我们对溃疡的认识大大提高了一步。采用抑制胃酸或中和胃酸的药物治疗溃疡，很多患者的疼痛缓解率和症状消失率得以提高，生活质量大大改善；

第二阶段，上世纪80年代，澳大利亚的Warren和Marshall教授发现了幽门螺杆菌(Hp)，并提出无Hp无溃疡(NoHp，noulcer)的概念，根除Hp已成为目前消化性溃疡的治疗常规；

第三阶段，年末，在夏威夷国际消化会议上，Tarnawski首先提出了“溃疡愈合质量(QOUH)”的概念，认为在内镜观察下所判定的溃疡愈合事实上存在着许多组织学和超微结构的异常，如粘膜厚度较正常减低、结缔组织过度增生、腺体紊乱扩张、腺细胞分化成熟度低及粘膜下血管网减少等，这些异常的组织结构降低了粘膜自身的防御能力，成为溃疡复发的病理基础。

1、溃疡愈合质量的评价

关于溃疡愈合质量的评价，日本学者做了大量的工作，认为较完整的评价一般包括以下三个方面的内容：(1)内镜下再生粘膜成熟度的评价：使用色素内镜、放大内镜及超声内镜对溃疡瘢痕局部的再生粘膜的微细形态、瘢痕部的组织结构层次进行观察，进行更加细微、精确的分期，使形态与功能的评价融为一体。(2)再生粘膜组织学成熟度的评价：上皮组织：用再生粘膜的厚度，腺体数量、高度、排列状况、囊状扩张的程度、再生腺体中腺细胞的数量及分化程度和功能状态衡量。肉芽组织：用成纤维细胞的数量、新生血管的数量、分布及构象、神经支配状况、胶原纤维及粘膜肌层的再生状况，炎症细胞的浸润程度衡量。(3)再生粘膜功能成熟度的评价：通过组织活检，应用物理学、生化、免疫组化等方法对再生粘膜的功能进行评价，包括胃粘膜血流测定，糖蛋白含量及糖构成分析、PGs、EGF水平测定、ATP、ADP、AMP定量分析、对再生粘膜产生粘液的机能、受体表达状况进行检测等。

2、溃疡愈合质量与复发的关系

Takemoto对溃疡愈合质量与复发的关系做了较深入的研究。将内镜下的溃疡形态分为6期：白苔存在时为再生期(R期)，白苔消失后为瘢痕期(S期)。

R0期溃疡边缘无再生绒毛；

R1期溃疡边缘可见少量再生绒毛；

R2期溃疡边缘可见粗大颗粒状再生绒毛；

Sa期溃疡瘢痕中央部分凹陷；

Sb期瘢痕中央凹陷消失，再生绒毛呈粗大颗粒状；

Sc期瘢痕中央凹陷消失，再生绒毛呈细颗粒状，瘢痕部粘膜平坦，接近正常粘膜形态。

Takemoto对80例愈合后的胃溃疡病人进行了2年的内镜随访，发现处于红色瘢痕期及白色瘢痕期的病人溃疡复发率分别为65.9%和35.9%(P0.05)；而按新的分期则发现处于Sa、Sb、Sc各期的溃疡复发率分别为88.8%、37.0%和18.0%(P0.)。对十二指肠溃疡观察的结果也与此相近。动物实验研究也证实溃疡愈合后再生粘膜的组织学成熟度越高，抗再损伤的能力越强。

3、胸腺蛋白口服溶液的研制及应用

溃疡愈合质量的概念提出后，我国科研工作者受MamontoSG和KomarovFI胸腺提取物能影响角膜及淋巴结上皮细胞增殖以及胃十二指肠溃疡愈合实验研究的启发，经过10余年多学科协同研究，终于研制成功了具有独立自主知识产权及3项国家发明专利的一类化学新药--胸腺蛋白口服溶液(商品名：欣洛维，注册商：唯达舒)，为治疗消化性溃疡，提高溃疡愈合质量提供了一种新的有效手段。

3.1胸腺蛋白的作用机理：胸腺蛋白口服溶液(TP)是从乳猪胸腺中提取出的一组分子量在12KD～55KD的中分子蛋白质将其制成无菌水溶液(5mg/ml)，具有较高的生物活性，该组物质在不同pH值及胃蛋白酶的环境中，在一定时间内相对稳定。

3.1.1乳猪TP促细胞增殖效应的测定：每次取24孔塑料细胞培养板3块，于每个培养孔内(面积50px2)加入2×个细胞，内皮细胞或成纤维细胞各72孔，将各检测样品(乳猪TP、成猪TP、胸腺肽注射液、促肝细胞生长素注射液)按不同浓度(0.1、0.2、0.3、0.4、0.5mg/ml)分别加入3孔细胞中平行检测。每份样品设立3孔空白对照(与盐水做对照)。将上述细胞置5%CO2，37℃细胞培养箱内静置培养72h，收集细胞，台盼蓝染色，计数每孔内活细胞数。结果表明，乳猪TP对内皮细胞、成纤维细胞均有明显的促增殖生物效应，与对照组比较有显著性差异(P0.01)，而且增殖效应与乳猪TP的最佳浓度有关(0.2～0.4mg/ml)。

3.1.2乳猪TP还具有强大的粘膜保护作用：将Wister大鼠随机分为以下3组：(1)正常对照组：实验前禁食24h，自由饮水，实验前2h禁水。取生理盐水1ml，用胃饲器灌入大鼠胃中，2h后再灌注生理盐水1ml，再隔2h，用1%戊巴比妥钠按40～50mg/kg体重的剂量将动物麻醉，随后抽血，杀鼠取胃。(2)无水乙醇对照组：实验步骤同正常对照组。开始以生理盐水1ml灌胃，2h后以无水乙醇1ml灌胃。(3)TP预防组：将其分为三个不同剂量组，分别为2.5、5、10mg/kg体重。实验步骤同上，开始以上述不同剂量的TP灌胃，2h后以无水乙醇1ml灌胃。实验结果：(1)TP对无水乙醇所诱发的胃粘膜损伤有明显的保护作用；(2)TP对胃酸分泌无影响；(3)TP能增强胃粘膜细胞Na+-K+-ATP酶活力；(4)增加前列腺素的合成；(5)TP能降低血浆内皮素水平。

3.2胸腺蛋白的动物实验及临床应用：胸腺蛋白口服溶液能提高大白鼠实验性胃溃疡的愈合质量其效果明显优于生理盐水对照组及奥美拉唑组，主要表现为：溃疡处再生粘膜基本恢复到正常组织厚度；腺体呈垂直管状排列，囊性扩张者明显减少，腺细胞分化成熟：粘膜层腺体数多、且其分泌功能恢复良好，其间结缔组织增生不明显；粘膜下肉芽组织中胶原纤维成分较多。

经Ⅲ期临床实验证明，胸腺蛋白口服溶液对消化性溃疡的治疗与传统药物相比，在愈合率、总有效率及症状消失率上无显著性差别，但使用胸腺蛋白口服溶液治疗的年复发率(31%)比用其它方法治疗的年复发率(69%)显著降低。在临床应用过程中，我们发现胸腺蛋白口服溶液不仅对消化性溃疡具有良好的治疗效果，其对糜烂性胃炎、口腔溃疡、溃疡性结肠炎、老年胃粘膜糜烂及慢性萎缩性胃炎都有很好的治疗效果，对酸酒精引起的胃粘膜损伤也可以起到很好的预防作用。

胸腺蛋白是一组具有较高生物活性的中分子蛋白质，通过直接和消化道粘膜接触，发挥对粘膜的保护和促细胞增殖作用，不仅可以使受损的消化道粘膜得到修复，而且粘膜下的组织、腺体也能得到良好的恢复，从而达到一个高质量的溃疡愈合，降低溃疡的复发率。

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