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胰胆肿瘤多学科(MDT)研讨会

年04月10日(周一)下午14:00-17:00,医院门诊大楼七楼第二会议室举办了胰胆肿瘤多学科第43次研讨会—pNENs专场,会议由普外科邵成浩主任、消化内科曾欣副教授共同主持,参加者包括普外科、肿瘤科、消化内科、影像科、介入科、中医科等科室的医生,此次会议邀请到欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)顾问委员会委员,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组(CSNET)组长、医院陈洁教授前来学术讲座。此次会议分为两部分,第一部分为学术讲座,由陈洁教授主讲《年ENETS年会精粹》,第二部分为五例不同类型的神经内分泌肿瘤的治疗回顾及讨论。

此次MDT-pNENs专场研讨会举办背景:神经内分泌肿瘤是一种罕见的肿瘤,可以发生于身体各个部位,一直以来对于这个肿瘤的研究都集中在欧美国家,欧美国家对此肿瘤的研究开始于上个世界90年代,并举办了代表神经内分泌肿瘤诊治领域最高水平的国际学术会议—欧洲神经内分泌肿瘤学会年会(ENETS),今年已是第十四届,国内学者对该肿瘤的研究起步较晚,但近年来随着国内一批致力于神经内分泌肿瘤诊治与研究的同道的不懈努力,ENETS年会上出现了越来越多的来自中国的声音。近四年ENETS年会接受的中国摘要数量来看,年仅有8篇,年为16篇,年为40篇,今年数量为47篇,数量为历年之最。我院邵成浩教授领导的胰胆肿瘤多学科(MDT)诊治团队也是国内较早开展神经内分泌肿瘤多学科诊治的团队,团队中邵成浩教授还担任中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组(CSNET)组长、为了让更多的年轻的医生对神经内分泌肿瘤治疗有进一步的认识,同时也让神经内分泌肿瘤患者得到更加规范化的多学科协作的治疗,我院胰胆MDT诊治团队第二次举办了此次pNEN专场研讨会。

会议现场

第一部分:学术讲座

医院陈洁教授《年ENETS年会精粹》

陈洁教授作为欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)顾问委员会唯一的中国专家,一直为中国的神经内分泌肿瘤事业默默耕耘,此次来我院,陈教授对年ENETS年会精彩内容进行了解读:大会收到摘要共篇,其中来自中国摘要共47篇,没有新的III期药物临床试验数据发布。陈教授从以下几方面进行了解读:

一)药物治疗方面:

1、对于使用长效生长抑素(如长效奥曲肽或兰瑞肽)治疗的NET患者出现进展,可尝试采用增加剂量的方法使肿瘤再次获得控制。

2、靶向治疗的新药-索凡替尼,为中国自主研发的抗血管生成的新药,I期临床研究结果证明能够有效的抑制胰腺、非胰腺的神经内分泌肿瘤生长。

3、源于中医院的小样本回顾性研究提示STem方案(替吉奥+替莫唑胺)对前期生物、靶向或化疗无效进展的NEN患者,可能获得一定的疗效。

4、在靶向治疗方面提出:不是所有靶向治疗均可长期用于治疗NET患者,晚期NET患者达到SD后停止靶向治疗可使患者潜在获益,如提高生活质量(例如毒性减少)、提高治疗依从性、降低花费、提高疗效(例如停药后靶点重新表达);但也存在一定缺点,如引起肿瘤快速重新生长、导致最终治疗失效、生活质量恶化(例如,患者感觉“无治疗”)。目前尚无证据支持SD的NET患者接受靶向治疗时,应进行间歇治疗而不是持续治疗,在舒尼替尼治疗肾癌中已有初步临床研究验证了靶向药物采取间歇治疗策略的成功,故stopandgo的治疗策略可考虑在NET治疗中进一步探讨。

二)外科治疗方面:无特殊进展,主要在外科手术指征的选择方面,尤其在高危或高龄患者患低危NET以及如何挑选进展期NET进行手术治疗方面,应三思后行,平衡风险与获益。三、临床之外的基础研究方面的进展:

1)流行病学方面,最新美国流行病学研究数据表明NEN的发病率依然在上升,其中pNEN的上升趋势似乎更为显著。

2)病理学方面:更新了混合性神经内分泌/非神经内分泌肿瘤这个分类(mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm),这个更新的重点在于指出这类混合性肿瘤既可能是两种癌的混合,也可能是分级高的“癌”与分级低的“瘤”的混合,无论是何种混合方式,每一组份各自应该占有大于或等于30%的比例,病理报告里需要分别按照两种不同肿瘤成份各自进行分级诊断。正式提出了分化好的G3级pNET,也就是中国病理学家们在年的胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识里面提出来的“高增殖活性的NET”,这一类型的NET与G3级NEC的关键区别在于肿瘤分化好,免疫组化不表达p53基因,也不存在RB抑癌基因的缺失,Ki-67指数通常在20%到55%之间。

3)分子生物学方面:完成了胰腺神经内分泌肿瘤的全基因组测序,有如下最新发现:突变标签:共5个,包括由于MUTYH基因灭活所致碱基切除修复缺陷;17%患者发生胚系突变:MEN1、VHL、CDKN1B、MUTYH、EK2、BRCA2;突变机制:染色体碎裂、EWSR1基因融合;涉及4条通路:染色质重塑、DNA损伤修复、mTOR信号通路激活、端粒维持机制;基因表达:识别3个pNET亚型,其中第3型的生物学行为与预后、缺氧和代谢重构相关基因的改变有关。

4)肿瘤免疫方面:SINET和pNET中免疫检查靶点PD-1和PD-L1均显示低表达,但细胞质PD-L2高表达。将来有必要对PD-L2在NET中的作用和重要性进行评估;SINET和pNET中淋巴细胞浸润水平总体不高,pNET中的淋巴细胞反应水平相对较高,可能反映了较高的突变负荷;需要进一步研究决定NET中激活/抑制免疫反应的因素。

最后,陈洁教授还与大家一起分享了医院神经内分泌肿瘤多学科诊治团队的一些成功经验和取得的成绩。

第二部分:病例讨论

(一)、普外四科冀蒙医师《小于2cmNF-pNETG2术后肝转移一例》

病史及治疗经过:患者为68岁女性,因“pNET术后3年10个月,体检发现肝脏多发转移1个月”入院。-12-17体检B超提示主胰管扩张。-3-15上腹部增强CT:胰头增大,增强扫描动脉期见团状异常强化灶,最大径约1.5cm;胰管扩张。AFP、CEA、CA、CA、CA、CA、NSE均(-)。-04-22胰腺增强CT(长海):平扫胰头稍增大,增强动脉期胰头内可见一显著强化结节灶,大小约1.9×1.9cm;胰管扩张。符合神经内分泌肿瘤。-04-23行保留幽门的胰十二指肠切除术。手术顺利,未输血。术后恢复良好。术后病理报告:胰腺神经内分泌肿瘤G2级,Ki67(5%)。-07-26、-10-29、-03-23复查上腹部增强CT未见肿瘤复发转移。-07-26、-10-29复查肿瘤标志物(AFP、CEA、CA、CA、CA、CA、NSE)均(-)。-01-02上腹部增强CT:肝脏转移。-02-07生长抑素受体显像:肝脏多发低密度影,生长抑素受体显像阳性。-02-07血胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胃泌素释放肽前体、NSE均(-)。-02-15上腹部MRI平扫+增强:肝脏多发转移。-02-15行CT引导下肝转移灶穿刺活检。病理提示:神经内分泌肿瘤(G2),Ki67(4%)。-02-16行TAE术。-03-18复查上腹部增强MRI+CT平扫提示:肝脏转移瘤未见明显进展,碘油沉积良好。-04已行一次长效生长抑素类似物治疗(善龙)30mg/28天。

多学科讨论:该患者为无功能性胰腺神经内分泌肿瘤G2术后近四年发生肝多发转移,手术时肿瘤小于2cm,术后病理提示为高分化NETG2,Ki67(5%),手术为根治性手术切除,术后近四年至近期出现肝脏多发转移,由于胰腺NET的异质性的存在,对肝脏转移灶进行穿刺活检合理,穿刺病理回报为神经内分泌瘤G2,Ki67(4%),局部治疗采用TAE治疗恰当,但使用碘油栓塞可能效果欠佳,建议使用聚乙烯醇联合明胶海绵栓塞效果更佳。全身治疗建议继续使用长效生长抑素善龙,3-4疗程如达到SD后可减量,如出现进展可按增量原则,加大长效生长抑素用量。

(二)、普外四科冀蒙医师《胰腺神经内分泌肿瘤伴肝转移行原发灶切除+肝转移灶减瘤术后进展1例》

病史:患者为53岁女性,因“右上腹疼痛7天”入院,CEA、CA19-9、CA均正常范围。-03-09增强CT:胰腺体部恶性肿瘤伴肝脏多发转移。-03-10增强MRI考虑胰腺体部肿瘤伴肝脏多发转移,考虑神经内分泌瘤可能大。

治疗经过:于-03-23全麻下行胰体尾脾脏切除术+肝脏减瘤术。术后病理:胰腺神经内分泌肿瘤(NETG2),脾脏及淋巴结未见转移(0/3),Ki67(5%阳性)。肝脏结节:Ki67(30%阳性),脾脏及淋巴结未见癌组织转移(0/3)。-04-29上腹部增强CT:肝脏多发转移瘤,较前明显进展,右侧大量胸腔积液伴肺不张。给予抽取胸水脱落细胞检查未见肿瘤细胞,考虑手术相关性胸水。-05-11第二次入院,于-05-12行TACE(碘油8ml+奥沙利铂mg+表柔比星30mg)、-06-27行TAE治疗,善龙30mg/28天,至-08已行3次治疗。-08-15复查上腹部增强CT:转移灶较-04-29片明显缩小,后续行长效生长抑素治疗,善龙30mg/28天,至-12已行6次治疗,增强MRI提示:肝转移灶较前片增大,疗效评价:PD。-12-12、-01-19行TAE治疗,后续行长效生长抑素治疗,善龙30mg/28天,至-02已行8次治疗,-02-28上腹部增强MRI:肝转移灶较-01-17片有所减小,-03-02行TACE(奥沙利铂mg、表柔比星30mg),-03-23行B超引导下肝转移灶穿刺活检术(病理待报)。

多学科讨论:既往治疗方面,患者手术前可行Ga68生长抑素及18F-FDGPET-CT双扫描检查,如FDG摄取升高,则提示该患者肿瘤生物行为可能较差,这种情况建议首先行肝脏转移灶及原发病灶穿刺活检,再根据穿刺病理结果进一步选择合适治疗方案。该患者行手术切除原发病灶及肝脏减瘤手术,原发病灶与转移病灶Ki67不同,最终分级应以高者为准,诊断考虑为高增殖活性NETG3,采用TAE治疗有效、合理,这类肿瘤使用长效生长抑素目前临床依据不足,前期肿瘤的控制主要还是考虑为介入治疗的作用。目前全身治疗建议使用CapTem方案(卡培他滨+替莫唑胺)化疗,同时配合TAE治疗。

(三)、普外四科冀蒙医师《胃泌素瘤伴肝转移一例》

病史介绍:患者为49岁女性,年09月14日因“中上腹痛伴腰背部胀痛半月”入院。既往有“十二指肠溃疡”病史1年余,予“奥美拉唑”口服治疗。-09-01查胃镜:“慢性浅表-萎缩性胃炎伴糜烂,十二指肠多发溃疡;-09-09查上腹部增强CT:胰体尾稍低密度影,考虑胰腺体尾部Ca;肝脏多发占位,考虑转移灶可能性大;肝内细小囊肿;入院后查CEA、CA19-9、CA均正常范围。胃泌素>0pg/ml。-09-15胃镜:慢性浅表性胃炎伴糜烂,十二指肠球部多发溃疡(H1期);-09-16上腹部增强MRI:胰尾部胰腺癌伴肝脏多发转移。-09-16查PET-CT示:胰尾部占位伴FDG摄取增高,考虑恶性肿瘤;肝脏多发病变(未见异常放射性摄取),考虑转移可能。

治疗经过:-09-18在全麻下行胰体尾脾脏切除术+肝脏减瘤术。术后病理:胰体尾神经内分泌瘤,G3,倾向于高增殖活性的神经内分泌肿瘤,胰周淋巴结(2/3)见癌转移。Ki67(局部25%)。术后四周始给予皮下注射长效生长抑素(兰瑞肽)mg/28d。-11-19复查腹部CT平扫示肝脏转移瘤较前进展,数量增多,于-11-19、-01-07行TACE治疗二次,-03-12复查上腹部CT增强示肝脏转移灶较前无明显缩小,稍进展,-03-16行肝转移灶射频消融术,-05-11复查上腹部CT示:肿瘤较前无明显进展,但有新发病灶。-05-16入我团队MDT讨论,更改治疗方案,于-05-23停用长效SSA,改为CapTem(卡培他滨+替莫唑胺)方案化疗,-06-20、-08-13上腹部MRI平扫+增强提示肝脏转移瘤较前无明显进展,较前有所缩小。-09-08:胃泌素.6pg/ml。-03-12行射频消融+CapTem化疗一次,-06-20、-08-13行CapTem化疗二次,-12-06行ECT检查提示残余胰腺未见异常密度影及放射性异常增高灶,肝脏低密度影,放射性摄取未见增高。至-03已行CapTem化疗10疗程,-03-16:胃泌素.65pg/ml再次升高,-03-29:主诉近期感胃部不适、烧心,服用潘妥洛克40mg1/早,奥美拉唑20mg1/晚,情况稳定。

多学科讨论:该患者术前行PET-CT可见胰尾部病灶FDG高摄取,而肝脏未见摄取,提示肿瘤异质性的存在。该患者术前诊断为功能性胰腺神经内分泌肿瘤(胃泌素瘤)伴肝转移,选择手术正确,依据术后病理诊断考虑为分化程度相对好的高增殖活性的功能性的胰腺神经内分泌肿瘤NETG3,胃泌素瘤。但鉴于原发灶和肝转移灶在PET-CT扫描所显示出的异质性,肝转移灶应同时进行病理检测,针对神经内分泌肿瘤肝转移的介入治疗选择TAE。针对该肿瘤的药物治疗应分为两方面,针对抑制其激素分泌功能,采用生长抑素类似物,如兰曲肽、善龙治疗正确合理;其次针对其高增殖活性,使用CapTem方案化疗控制肿瘤生长为合理有效方案。下一步治疗:1、复查肝脏切除病灶的Ki67指数,明确分级;2、该患者经目前治疗肿瘤已达SD,可停用CapTem化疗,再次使用长效生长抑素抑制其激素分泌功能即可,影像学随访的同时,定期复查血清胃泌素,复查电子胃镜。

(四)、普外四科朱洪旭医师《十二指肠NET一例》

患者为62岁男性,因“体检发现十二指肠占位一月半”入院。辅助检查:CA、CA、CEA、AFP处于正常范围。上腹部CT平扫+增强:胰腺头部旁囊实性病灶,考虑肿瘤性病变,巨细胞增生或GIST。上腹部MRI平扫+增强:十二指肠占位,伴其下后方结节,间质瘤伴局部出血可能,老年胰腺改变。超声内镜检查提示:十二指肠球部粘膜下低回声占位,界尚清。于-09-21行胰头区肿物切除+十二指肠肿物切除术,术中见胰头部肿物与胰腺界限尚清,相对游离,考虑肿瘤原发于十二指肠,胰头部肿物考虑为淋巴结转移可能,术后病理提示:(胰头区肿物及十二指肠内肿物)为多发神经内分泌肿瘤,NETG2(Ki%),浸润至十二指肠浆膜层,但未突破其外侧脂肪切缘。胃、十二指肠、胰腺切缘均未见肿瘤累积,胰周淋巴结未见癌转移。

多学科讨论:该患者术前诊断倾向于十二指肠起源的间质瘤,故未行生长抑素受体显像检查,手术行根治性切除,切缘亦未见肿瘤残留,术后结合手术及病理考虑为十二指肠起源的NETG2(Ki%)伴胰头区淋巴结转移,故建议行Ga68生长抑素PET-CT扫描,明确有无其他残留淋巴结转移,如无则可给予定期随访,如有残留则结合生长抑素受体显像检测,给予长效生长抑素治疗,必要时再次手术。

(五)、普外四科付志平医师《神经内分泌癌术后腹腔多发转移一例》

患者为52岁男性,患者源于年8月因反复右上腹隐痛不适2月余,医院就诊,入院后查AFP、CA、CA均正常,腹部CT提示胰头占位病变,考虑:实性假如头状瘤?胰头癌?。PET-CT:胰头部高代谢病灶,考虑胰头恶性肿瘤伴腹膜后淋巴结转移。于年8月10日行PD+肠系膜上静脉切除重建术,手术顺利,术后恢复佳。术后病理:胰腺神经内分泌癌(10*4.5*4cm),伴成片坏死,侵犯神经,侵及十二指肠全层,十二指肠乳头及胆总管未见癌累及。各切缘净。胰腺旁可见癌转移结节一个。胰腺旁及胆总管旁淋巴结反应性增生,分别为0/2,0/1。Ki67(+50%)。术后于-09-25,-10-15分别行2周期EP方案化疗(卡铂mg+依托泊苷注射液mgd1-3),-09-28行一疗程腹部三维适形调强放疗(PTV40Gy/23次),-11-24,-12-21分别行1周期EP方案化疗,后续行10个月中药治疗,年8月出现上腹部隐痛1周,伴腹水,对症处理后好转,此后症状多次出现,复查超声提示肝脏两处占位,怀疑肝囊肿可能。年1月症状逐渐加重,腹水加重,体重下降十余斤。行胸、腹部CT增强提示:胰腺术后改变,肝内多发占位:考虑转移瘤,肝静脉受压,左中腹见囊实性占位腹腔、盆腔积液右肺内小结节:转移不排除。入院后查血常规:Hb:g/L,CRP:.59mg/L。肝肾功能:TB:38.8umol/L,DB:11.8umol/L,TP:65g/L,ALB:33g/L,ALT:U/L,γ-GT:U/L,LDH:U/L,AKP:U/L。肿瘤指标:CA:U/ml,CA:63.43U/ml,CA:18.74U/ml。原术后病理经会诊:考虑为高增殖活性神经内分泌瘤,Ki67(+50%)。于-03-06行肝脏转移灶穿刺活检术,术后病理及免疫组化提示:转移性高增殖活性神经内分泌肿瘤(NETG3),细胞分化良好,Ki%。腹水Rivalta实验阳性(++),NSE:(血清),.8(腹水),肿瘤指标:CA:.9()U/ml,CA:25.47(63.43)U/ml。-04-09血常规、肝功能:WBC:12.1*10^9/L,Hb:92()g/L,TB:48.6umol/L,DB:19.4umol/L,TP:62g/L,ALB:32g/L,ALT:32U/L,AST:U/L,AKP:U/L。

多学科讨论:该患者缺少术前影像学资料,医院病理考虑为神经内分泌癌,行EP方案辅助化疗,但神经内分泌癌预后一般较胰腺导管腺癌更差,恶性程度更高,患者术后生存期达16月,故对其当地病理产生一定疑惑,医院病理Ki67指数在50%左右,胰腺本身神经内分泌癌相对不常见,而高增殖活性神经内分泌瘤则相对常见,因此再次病理会诊后确诊为高增殖活性神经内分泌瘤,Ki67(+50%)。行肝脏转移灶穿刺活检也提示为转移性高增殖活性神经内分泌肿瘤(NETG3),细胞分化良好,Ki%。故患者目前诊断考虑胰头高增殖活性NETG3伴肝脏及腹腔多发转移。其肝功能损害考虑为肿瘤相关,其腹水考虑为腹膜播散所致,肿瘤相关肝功能损害化疗对肝功能要求的指针可酌情放宽。患者一般情况尚可情况下仍可尝试化疗,方案为CapTem(卡培他滨+替莫唑胺)。

会议现场

通讯员:陈军陈丹磊杨光

年04月10日

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