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溃疡愈合质量的研究进展

柳越冬（医院博士后科研工作站)（辽宁中医院）王娜（辽宁中医药大学）陶弘武（辽医院）

消化性溃疡是一种常见慢性疾病，易诊治，但复发率高，溃疡愈合质量和溃疡复发密切相关。从溃疡愈合质量的提出、溃疡愈合质量的评价、影响溃疡愈合质量的因素等方面，综述了溃疡愈合质量的研究进展，提出提高溃疡愈合质量是预防消化性溃疡复发的有效途径，结合溃疡愈合质量的因素选择用药，可为控制溃疡复发提供新的评价指标和研究思路。

一、溃疡愈合质量的提出

国外学者Tarnawski于年提出溃疡愈合质量（QOUH）的概念，主旨是溃疡之愈合不仅需粘膜上层的修复，还需粘膜下组织的修复与重建。评价溃疡愈合的质量不仅要强调溃疡局部再生组织结构成熟度，更要重视其功能成熟度及防御能力（包括胃粘膜血流量、胃粘膜PGs、EGF及其受体以及多种细胞因子表达）因此单一的内镜下愈合标准不能全面反映溃疡病的愈合质量。

二、溃疡愈合质量的评价

日本学者作了大量的工作，目前认为较完整的评价应包括以下几方面。1、内镜下再生粘膜成熟度的评价具体标准是：R0期溃疡边缘无再生绒毛；R1期溃疡边缘可见少量再生绒毛；R期溃疡边缘可见粗大颗粒状再生绒毛。Sa期溃疡瘢痕中央部分凹陷。Sb期瘢痕中央凹陷消失，再生绒毛呈粗大颗粒状。Sc期瘢痕中央凹陷消失，再生绒毛呈细颗粒状，瘢痕部粘膜平坦，接近正常粘膜形态。、再生粘膜组织学成熟度的评价①上皮组织：用再生粘膜的厚度、腺体的高度和数量(腺管系数)、腺体排列状况、腺体囊状扩张程度及腺细胞的形态、分化程度衡量。②肉芽组织：用成纤维细胞的数量、新生血管的数量、分布构象、神经支配状况、胶原纤维及粘膜肌层的再生状况、炎性细胞浸润程度来衡量。根据pan分级再生粘膜成熟类型按优、良、差分级。优：绒毛或上皮完整，腺体数量多、结构形成较好，毛细血管较多，炎性细胞浸润少；良：绒毛矮小、粗糙或上皮完整性较差，腺体数量较少，结构紊乱，毛细血管较少，中度炎性细胞浸润：差：仅有几个新生上皮细胞，上皮完整性极差，绒毛和腺体结构无或少，毛细血管网少，大量炎性细胞浸润。3、再生粘膜功能成熟度的评价通过活检组织对再生粘膜的功能进行评价，包括：①微循环状况：粘膜血流测定。②糖蛋白含量测定及糖构成分析。③前列腺素(PGs)、表皮生长因子(EGF)水平测定，三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)定量分析。④检测再生上皮细胞分泌粘液的功能。⑤受体表达状况。此外，李益农教授认为溃疡愈合质量的评价包括3个方面，①内镜下的成熟度：除普通内镜外，如能进行色素内镜、放大内镜、超声内镜检查，则可获得更加可靠的资料。②组织学的成熟度：表现在粘膜厚度、宽度、腺体形态、炎性细胞浸润、肉芽组织血管再生、纤维母细胞及纤维化、粘膜肌的再生等。③功能的成熟度：表现于微循环、粘液的产生，类前列腺素、细胞浸润、受体表达等。如此评价QOUH方显科学性、可靠性。

三、影响溃疡愈合质量的因素

1、胃粘液及粘膜屏障胃粘膜表面的凝胶层为粘液屏障，构成了防御有害因子的第一道防线，胃粘膜上皮细胞层为粘膜屏障，构成了防御有害因子的第二道防线。提出消化性溃疡似中医的疮疡，在临床实践中曾提出敷局部调整体的治法，其自制的胃灵颗粒冲剂具有敷局部、调整体的功效，其中敷局部具有去腐生肌的功效，能清除病理产物，且通过了福建省新药药理研究中心的动物实验，证实了具有增加胃壁粘液量的分泌，提高再生粘膜功能成熟度的作用，加强了防御有害因子的作用，同时又能缩小溃疡面积。、Hp自年Warren及Marshall首先提出HP理论后，应用根除HP疗法即铋剂三联和质子泵抑制剂三联，消化性溃疡复发显著降低。Hp的细胞毒素可抑制溃疡边缘细胞的增值，影响溃疡的愈合质量。长期或永久根除Hp则可显著减少复发和提高溃疡愈合质量。Furata等研究了兰索拉唑加用阿莫西林或不加用阿莫西林对QOUH的作用，用内镜下愈合溃疡红色瘢痕与白色瘢痕的比值来评价QOUH。结果示两组患者的胃溃疡（GU）、十二指肠溃疡（DU）愈合率都无明显差别。但红色瘢痕数与白色瘢痕数的比值为：未加阿莫西林组DU16/4，GU1/1；而加用阿莫西林组DU4/16，GU6/6，差别显著。用阿莫西林组HP数显著减少且无复发感染，而未用阿莫西林组HP数无变化。提示，大剂量阿莫西林对HP的根除作用对改善QOUH有帮助，间接说明了HP对QOUH的不良影响。3、生长因子消化性溃疡愈合过程中上皮细胞、结缔组织（包括血管网和肌层）的重建是非常重要的，各种生长因子在其中的作用是调节细胞功能，比如细胞增殖、迁移、分化、分泌和降解胞外基质等。在溃疡愈合过程中，生长因子及其受体是高度表达的。此外这种高度表达还与受体介导的胞内信号转导有关；另外，应用受体拮抗剂可以延缓溃疡愈合过程。在诸多生长因子中，对上皮细胞增殖、移行以及纤维结缔组织修复起重要作用的有表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF），血小板源性生长因子（PDGF）、血管上皮生长因子（VEGF）、血管内皮生长因子（VEGF）。表皮生长因子（EGF）是一种含53个氨基酸的单链多肽，分子量为D，被认为是溃疡愈合过程中抗溃疡和促进溃疡愈合的分子调节因子，因其不仅具有能够刺激胃肠粘膜上皮中mRNA、DNA和蛋白质合成，促进上皮细胞增生，改善胃粘膜血循环和增强粘膜屏障的作用，而且还可通过与壁细胞上的EGF受体（EGFR）作用而显著抑制胃酸的分泌，是调节溃疡愈合重要的中介因子。Tarnawski等的研究结果显示，溃疡瘢痕的再生上皮化和腺结构重建是在表皮生长因子（EGF）及其受体的调控下完成的，因而EGF是一个有效的胃粘膜保护因素。林寿宁等为研究复方中药安胃汤对大鼠胃溃疡愈合质量的影响，将40只Wistar大鼠随机平均分为正常对照组、模型组、安胃汤组和雷尼替丁组。采用乙酸浸渍法建立胃溃疡模型。造模3天后前两组分别用生理盐水灌胃，后两组分别用安胃汤和雷尼替丁灌胃。采用放射免疫方法和免疫组织化学方法观察复方中药安胃汤对大鼠胃溃疡模型愈合时血清表皮生长因子（EGF）和胃粘膜（EGF）表皮生长因子受体(EGFR)及转化生长因子－(TGF－)表达的影响。结果安胃汤组与雷尼替丁组均较模型组再生粘膜厚度明显增加，粘膜肌层缺损度明显减少(P＜0.01)，安胃汤组与雷尼替丁组比较差异有显著性意义(P＜0.05)；安胃汤组和雷尼丁组可提高血清EGF(P＜0.01)，安胃汤组与雷尼替丁组相比差异也有显著性意义(P＜0.05)。与模型组相比，安胃汤组和雷尼替丁组可显著增强胃粘膜EGF、EGFR及TGF－表达。安胃汤组强于雷尼替丁组(均P＜0.01)。从而认为安胃汤有明显促进上皮组织再生和改善瘢痕修复能力的作用。有提高再生粘膜结构成熟度的作用，并且安胃汤可能通过提高血清EGF和增强胃粘EGF、EGFR及TGF—B1表达，增强胃粘膜保护作用而提高溃疡愈合质量。Yang等研究Cathelicidin(一种阳离子宿主防御肽)时发现，EGFR依赖于TGFa转录，CathelicidinrCRAMP具有促进胃愈合的活性，是因为通过与EGFR相关的信号途径诱导胃上皮细胞增殖。转化生长因子a(TGFa)是EGF家族中另一参与胃粘膜损伤后修复的主要调节器。TGFa的合成是由氨基酸前体从细胞内转移到细胞外，然后经特异的蛋白酶消化，释出50个可溶性氨基酸。TGFa产生于整个胃肠道，尤以胃窦粘膜表达量高，胃窦粘膜TGFa表达量高于胃体粘膜约3倍。TGFa具有对多种细胞的促有丝分裂作用，如上皮细胞、内皮细胞、纤维细胞和粘膜组织等。在胃肠道TG-Fa参与调节粘膜上皮的更新和粘膜损伤的修复，是维持粘膜完整性的重要介质，被称为“粘膜完整肤”。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)碱性成纤维细胞生长因子是一种单链多聚肽，存在于正常胃粘膜。bFGF作为一种重要的促有丝分裂原，可以直接作用于组织修复细胞(如成纤维细胞)周期，使细胞G1期比例下降，S期和G期+M期比例增加，使细胞周期转换时间缩短，加速细胞的分裂和增殖。血小板源性生长因子是分子量为30kD的糖蛋白，由A、B两条链联结而成的多肽。PDGF是成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成骨细胞和神经胶质细胞的促有丝分裂原。在细胞增殖过程中，它可促进细胞内有丝分裂期(M1期)向间期(G1期)转变，并通过与生长激素的相互协同作用，完成对细胞增殖的调节。血管内皮生长因子也称血管通透性因子或促血管素。VEGF是一种糖蛋白，特异性地作用于血管内皮细胞，具有维持血管正常状态和完整性，提高血管通透性，促进血管生成的作用。VEGF作为一种血管内皮细胞特异性有丝分裂原，在体外能促进内皮细胞生长，在体内能诱导血管发生，可能是通过激活细胞上的磷脂酶C，短暂诱导Ca离子而实现的。而且VEGF可改变细胞外基质，使其有利于细胞生长。VEGF可刺激内皮细胞产生VO，并使其浓度呈剂量依赖性升高，从而起维持血管作用。VEGF在胃粘膜保护和慢性溃疡愈合中起双重作用，既通过增加微血管通透性稀释胃内有害物质保护胃粘膜，又通过刺激腺体和血管生成促进溃疡愈合。BassonMD在溃疡边缘局部注射编码VEGF的cDNA后可明显促进新生血管的形成，加速溃疡愈合，提高愈合质量。有研究证实VEGF可特异性地作用于血管内皮细胞上的FMS样酪氨酸激酶受体或激酶插入区受体，引起内皮细胞增殖、血管通透性提高等效应，从而在溃疡修复过程中发挥促进血管生成的作用，加速溃疡愈合。ALARA在愈合过程的研究发现，整个过程受生长因子及其受体的调控，其中TGF在受损刺激下受体活化，控制细胞增殖，重建上皮组织。VEGF在溃疡愈合中起双重作用，既通过增加微血管通透性稀释胃内有害物质保护胃粘膜，又通过刺激腺体和血管生成促进溃疡愈合。4、粘膜血流量胃粘膜血流量(GMBF)对胃粘膜正常的代谢与功能，抗损伤能力与修复等极为重要。徐桦林实验动物给予醋酸刺激后首先可以观察到溃疡边缘明显的血流变化，微血管堵塞，逐渐表现为粘膜上皮脱落、坏死，最终形成溃疡，溃疡愈合过程中完全愈合的溃疡其血流的增加较未愈合溃疡更加明显。说明溃疡愈合质量的提高有赖于粘膜血流量的恢复和增加。Yeomans研究表明非甾体类抗炎药抑制肉芽组织中微血管形成，造成溃疡愈合延迟。在人类溃疡愈合过程中观察到溃疡边缘先有血流增加，之后溃疡愈合，完全愈合的溃疡边缘血流量增加较未愈合的溃疡边缘血流量增加更显著。以上均提示溃疡愈合再生粘膜微循环与QOUH密切相关。5、前列腺素前列腺素(PGs)是花生四烯酸的主要代谢产物，具有保护胃粘膜及抗炎作用，并可通过刺激细胞的增殖、血管生成、细胞外基质的重建而加速PU的愈合和提高QOUH。PGS与溃疡的发生及愈合密切关联，特别是因糖皮质激素和NSAIDS引起的溃疡。粘膜内PGS含量减少，不仅延迟溃疡愈合，还使再生上皮变薄，腺体高度下降，腺体囊状扩张加重，从而降低溃疡愈合质量。Perini认为前列腺素可以促进粘液和碳酸氢盐的分泌、增加粘膜血流量、增加枯膜内的琉基含量、稳定溶酶体以及松弛胃壁，这些都是粘膜防御机制不可缺少的重要因素。PGs可逆转非甾体类抗炎药对溃疡边缘上皮细胞DNA合成的抑制，可以通过细胞保护作用和刺激细胞增殖、血管生成、细胞外基质重建及抗炎作用而加速溃疡愈合和提高QOUH，减少溃疡复发。Qi等证实，瑞巴派特与奥美拉唑合用比单用其一能更有效地增强PGE表达，并降低白细胞介素－8(IL－8)、丙二醛(MDA)表达，从而提高乙酸性大鼠胃溃疡愈合质量。6、热体克蛋白热休克蛋白是当细胞暴露于高于理想生长温度5～10℃及缺血、炎症、氧张力、毒素、重金属等病理情况下的细胞表达和增加表达的一组具有细胞保护作用的蛋白。HSP表达增高可引起环氧合酶－1和氧化合成酶的表达上调，而环氧合酶－1又使具有保护粘膜作用的前列腺素EZ产生增加，而氧化合成酶的催化产物一氧化氮可增加胃粘膜的血流量，也是一种对胃粘膜具有保护作用的物质。7、老龄化对QOUH的影响老龄化对QOUH有着比较明显的影响。Tsukimi等给青年和老年大鼠胃内注射乙酸诱导慢性胃溃疡发生。结果发现老年鼠溃疡粘膜的再生情况明显差于青年鼠，并且还发生组织收缩反应。说明老龄化可能会由于多种影响溃疡愈合的胃功能异常而导致QOUH下降。

四、结语

总之，溃疡愈合质量强调溃疡愈合后瘢痕组织的复原状况评价，并认为溃疡愈合质量和将来溃疡复发密切相关，这对我们针对影响溃疡愈合质量的因素选择用药，进而控制溃疡复发提供了新的思路和研究途径。

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