当前位置： 十二指肠溃疡伴出血专科治疗医院 >> 十二指肠溃疡伴出血病因 >> 认识论在消化性溃疡致病因素中的临床实践
消化性溃疡病（pepticulcer,PU）是指由于胃酸，幽门螺杆菌（Helicopterpylori,Hp），非甾体抗炎药、激素及免疫抑制剂等药物，吸烟，应激等致病因素侵袭和/或黏膜防御因素减弱，黏膜发生的炎性反应与坏死性病变，以胃和十二指肠溃疡最为常见，其发病率高，并发穿孔与出血时病情重，易复发，是最常见消化系统疾病之一。余年来，随着胃内pH值检测技术，细菌培养技术，16SrDNA测序技术的发展，对胃酸、Hp、胃内微生态的认识也在不断发展，这是认识论的实践过程，也是从经验性的认识到理性认识并在检验理性认识的过程中推进认识不断深化的过程，从强调个体决定作用到对客观联系普遍存在，互相作用的整体认识的过程。
1胃酸为主要致病因素年，著名胃肠病学家斯瓦茨有一句名言：“无酸无溃疡”。基于当时PU低治愈率的现状，胃酸作为PU主要致病因素被普遍认可。因此，近多年来，压力、食物、辛辣等刺激因子刺激胃酸高分泌一直被认为是PU发病的决定性因素。胃黏膜壁细胞数量增加，壁细胞对刺激物敏感性增加，迷走神经活性增加，餐后胃泌素分泌增加和内在调节胃酸分泌功能障碍是胃酸高分泌的机制。基于当时PU低治愈率的需要，胃酸在PU发病机制中的重要性被认识。年,Black发现胃酸分泌是由胃内壁细胞上组胺受体的一种亚型即H2受体所介导的，H2受体拮抗剂可选择性阻断该受体减少胃酸分泌从而治疗PU。年，第一代H2受体拮抗剂西咪替丁的上市使PU治愈率明显提高。年，质子泵抑制剂奥美拉唑上市，其通过阻断壁细胞H+-K+-ATP酶发挥更强地抑制胃酸分泌，使PU治愈率进一步提高。这些药物通过抑制胃酸分泌提高PU治愈率的临床实践确定了该认识长期的统治地位。
但长期随访发现，仅约1/3的PU临床治愈患者有较长缓解期，约2/3患者需要长期服药或手术缓解症状，预防复发。由于对胃酸作为主要致病因素认识的局限，临床医生尝试通过手术解决高胃酸分泌，减少PU复发率。迷走神经切除术由于其相对胃切除手术更低的死亡率和严重副作用发生率，被广泛应用于需要长期服药或外科手术的PU患者以预防复发。令人遗憾的是，迷走神经切除术后的患者仍然有较高的PU复发率，为减少复发，改善PU患者预后，各国学者围绕胃酸分泌和PU临床结局、术后复发进行了诸多研究实践。年Bonnevie等[1]对52名十二指肠溃疡患者进行了胃酸分泌测定，随访2年~4.5年，评估胃酸分泌与临床结局的关系，研究认为胃酸分泌峰值与临床结局是否需要手术治疗无明显相关性。对于胃酸分泌与PU术后复发的关系，Kronborg[2]研究认为迷走神经切除术后PU复发患者术前胃酸分泌水平更高，而Amdrup团队[3]的研究却表明两者无相关性。PU术前胃酸分泌水平与术后复发风险是否相关，依据术前酸分泌水平高低来预测PU患者能否从迷走神经切除术受益没有一致的结论。受限于当时客观条件，胃窦到十二指肠球部pH值骤降，缺乏精确检测十二指肠球部pH值的设备限制了认识的发展。直到年，丹麦的一个研究者发明了一个多电极系统来测量正常人和十二指肠溃疡患者胃、十二指肠球部pH值，更直接地揭示了胃酸和十二指肠溃疡的关系。结果显示不论是正常人群和十二指肠溃疡患者之间，还是高胃酸分泌十二指肠溃疡患者与正常胃酸分泌十二指肠溃疡患者之间，胃酸分泌水平与溃疡是否处于活动期无明显关系[4]。临床实践结果否定了高胃酸与PU的必然性,对胃酸作为主要致病因素的认识提出了挑战，为减少PU复发，认识PU发病机制中的决定因素推动了更多的研究实践。
2Hp为主要致病因素20世纪30年代，胃内可能存在细菌就被提出。年，有学者发现青霉素可治疗胃溃疡，但受既往对胃内无菌的普遍经验性认识所限，其并没有发挥主观能动性进行进一步的临床实践，获得正确认识。直到年，医院RobinWarren博士在胃炎患者胃黏膜活体标本中发现一种弯曲杆菌，此后，他与消化科医师BarryMarshall合作，研究了大量患者的胃镜检查结果，发现这种弯曲杆菌与消化性溃疡及胃炎的发生密切相关[5]。年，Warren和Marshall成功培育出该细菌，并将其命名为“幽门螺杆菌”。年，《柳叶刀》杂志发表了他们的重要研究：Hp会导致胃炎，进而变成PU。Hp作为PU致病菌，否定了胃酸在PU发病机制中不可动摇的地位，因此获得了年诺贝尔医学奖。
Hp是一种微需氧革兰氏阴性短棒状杆菌，在亚洲感染率达70%～90%，目前认为是慢性胃炎、PU、胃癌的致病因子。其致病机制包括：(1）Hp定植和毒力:一方面，Hp通过尿素酶水解尿素产生大量氨，中和胃内酸环境以利于Hp的初始定植，分泌黏液分解酶、粘附素、黏膜接触诱导因子和血型抗原结合素基因附着于宿主受体，鞭毛介导Hp在胃上皮细胞内运动及持续附着，为Hp持续感染发挥毒力提供前提[6]。另一方面，Hp分泌脂酶和磷脂酶A2破坏黏液层中的磷脂，分泌蛋白酶降解黏液层，破坏上皮细胞膜；部分Hp菌株携带细胞毒素相关致病岛(cagPAI)，具有cagA，可干扰宿主细胞信号转导通路并参与转录因子核因子κB(NF-κB)激活，介导炎症发生；空泡毒素A(VacA)可促进上皮细胞凋亡，促进上皮炎症坏死[7]。(2）宿主对Hp感染的反应:Hp感染胃黏膜上皮细胞，上皮细胞紧密连接破坏，上皮细胞周围大量的细菌物质可能渗入固有层，分泌幽门螺旋杆菌嗜中性粒细胞激活蛋白（HP-NAP）激活潜在的吞噬细胞包括嗜中性粒细胞和巨噬细胞，产生活性氧中间产物（ROIs）介导宿主炎症发生。T细胞和B细胞活化，免疫活性物质及抗体产生与Hp发生抗原抗体反应[8]。Hp感染可致IL-8、IL-10、TNF-α、IL-1β多种细胞因子分泌增加，上皮细胞凋亡。Hp感染抑制肠嗜铬细胞促胃液激素分泌，胃酸分泌减少促进萎缩性胃炎和胃癌发生；D细胞数量下降，生长抑素水平降低，胃泌素水平增加，胃酸分泌增加促进胃窦炎症，溃疡及胃黏膜组织相关性淋巴瘤（MALT）发生[9-10]。
年，美国国立卫生研究院提出对合并Hp感染的PU患者不论是初发还是复发，除抑制胃酸治疗外，须同时根除Hp治疗。这意味着：Hp作为PU的致病菌，根除该致病菌促进PU愈合，减少溃疡复发风险被普遍认可，“无幽门螺杆菌无溃疡”的观点占据主导地位,此后的诸多研究实践均证实了上述观点。Miwa等[11]进行的一项多中心研究，包括例根除治疗成功的Hp阴性的PU患者，随访48个月，结果显示PU复发率为3.02％（／）。年京都全球共识报告将Hp感染列为传染性疾病，证实感染即可根除。年中国第5次全国幽门螺杆菌感染诊治共识参考了上述意见，Hp作为胃炎、PU致病菌，胃癌一类致癌物，无需区别感染者有无症状均需根除治疗。
Hp作为主要致病因素在PU发病机制中的作用似乎无法动摇，但是每个具体认识都只是基于当时基础研究和临床实践对PU发病机制一定层次、某个方面、特定发展阶段上的认识，而认识的发展在空间和时间上都是无限的。一项基于MEDLINE、LILACS和PubMed的数据研究调查了不同国家不同人群中Hp感染率和PU患病率，结果表明Hp感染率在普通人群和PU患者中相当，与PU患病率不一致。Hp感染者仅20%发生PU。无Hp感染的PU患病率在20%～56%[12]。一些国家Hp感染率稳定，而PU患病率在升高。某些特殊地区，如印度有较高的Hp感染率和较低的PU及胃癌发生率。Hp致病机制无法解释这些流行病学证据，研究者们不禁思索：胃酸，Hp感染之外，还有未发现的决定性致病因素还是多因素制衡的偶然结果？
3胃内菌群失衡为主要致病因素正常胃内菌群受高酸影响，原籍菌数量较肠道明显减少，为CFU/ml～CFU/ml，由变形杆菌、硬壁菌、拟杆菌、放线菌等组成，菌群构成及数量维持动态平衡，互相依赖，相互作用，形成胃内生物屏障[13]。胃内生物屏障可抑制病原菌定植，维持宿主正常的免疫应答，参与营养物质合成代谢。
Hp感染导致胃内菌群多样性、丰度及数量改变。国内学者用16SrDNA测序技术证实Hp阳性组较Hp阴性组α多样性显著降低；β多样性结果显示,组内的菌群结构相似度高,而组间的菌群相似度较低[14]。细菌培养发现了类似的结果，Hp阳性组较Hp阴性组乳杆菌、肠杆菌、链球菌比例下降，厌氧菌比例上升[15]。Hp诱导胃内菌群失衡，影响胃内生物屏障，参与消化性溃疡致病过程。
正常菌群平衡状态下，胃内存在抑制Hp毒力原籍菌株，在Hp感染时不发病。当胃内菌群失调，一方面，Hp作为胃内优势菌大量生长，益生菌失去了对其拮抗作用，导致胃内炎症、溃疡。国内学者临床前研究也发现胃内具有独特的菌群体系，胃内益生菌菌株能体外拮抗Hp并耐酸、耐胆汁[16]。其可能通过竞争性抑制有害菌定植或分泌抗菌素，促进宿主释放抗炎细胞因子，减轻胃部炎症。另一方面，胃内益生菌减少，不需要的微生物或病原微生物定植粘附，增加致病机会。因此，Hp作为从富含细菌的胃内环境中分离出来的一种细菌，就像我们消化道中的许多细菌一样，在胃内微生态平衡时无害，甚至可能是有益的。胃内益生菌和机会性致病菌处于动态平衡，维持胃内生物屏障。胃内菌群失衡理论抛弃了既往不考虑胃内整体菌群生态孤立的研究Hp致病机制的做法，从整体上认识Hp致病只是胃内菌群失衡的表现，Hp作为个体，是胃内菌群的重要组成部分，但其所起作用并不是简单的相加，其受胃内整体菌群的影响，又反作用于胃内菌群，用整体观考察胃内微生态平衡，并在细菌培养基础上，应用16SrDNA技术，客观上促进了对PU发病机制认识的发展。
目前研究已认识到维持胃内微生态平衡的重要性，且利用益生菌恢复胃内微生态平衡具有治疗潜力，许多临床研究认为益生菌增加对幽门螺旋杆菌根除的临床效用。在过去的10年中，16项荟萃分析测试了益生菌作为佐剂的疗效，发现补充益生菌会增加Hp根除率和降低抗生素不良反应的严重程度[17]。周本刚等[18]收集了国内外应用益生菌四联疗法和铋剂四联疗法根除Hp感染的随机对照试验(RCT)数据，荟萃分析结果显示,益生菌四联疗法与铋剂四联疗法的Hp根除率相当,但不良反应低于铋剂四联疗法。必须指出的是，一些临床试验和荟萃分析获得了相反的结果。其可能与个体间菌群组成差异较大，临床无法对个体行菌群分析针对性补充，应用的益生菌菌株不同，地区差异，宿主遗传背景等有关，对于胃内菌群失衡研究及益生菌治疗还需要大量的纵向设计的前瞻性研究。
上述三种主要致病因素理论均不能完全解释临床实践中所有PU患者的发病，治疗后复发及单纯益生菌治疗效果不确切，且可能导致根除Hp耐药率上升，根除Hp过程中药物过敏，肝肾损害，Hp根除后儿童过敏相关性疾病风险增加等一系列问题。临床实践中遇到的任何目前的认识不能解释的现象都需要我们应用更先进的技术手段，进行更多的实践检验既往的认识，继续探索消化性溃疡主要致病因素，不断深化发展。
参考文献
[1]BONNEVIEO,KALLEHAUGEHE,WULFFHR,etal.Prognosticvalueoftheaugmentedhistaminetestinulcer-diseaseandX-raynegativedyspepsia[J].ScandJGastroenterol,(6):-.
[2]KRONBORGO.Gastricacidsecretionandriskofrecurrenceofduodenalulcerwithinsixtoeightyearsaftertruncalvagotomyanddrainage[J].Gut,(15):-.
[3]ANDERSEND,AMDRUPE,HOSTRUPH,etal.TheAarhusCountyVagotomyTrial:trendsintheproblemofrecurrentulcerafterparietalcellvagotomyandselectivegastricvagotomywithdrainage[J].WorldJSurg,(6):86-92.
[4]BENDTSENF,ROSENKILDE-GRAMB,TAGE-JENSENU,etal.Duodenalbulbacidityinpatientswithduodenalulcer[J].Gastroenterology,,93:-.
[5]吕志发，谢勇.浅析幽门螺杆菌研究过程中的科研创新[J].医学与哲学,,34(4B):89-91.
[6]陈帅印,李军,张荣光,等.从幽门螺杆菌致病机制中看病因与病因推断中的辩证思维[J].医学与哲学,,38(7B):75-79.
[7]王猛，穆红.幽门螺杆菌致病机制与防治研究进展[J].中华临床实验室电子管理杂志,,5(3):-.
[8]林剑军，沈明勤，仇亚男.人类消化性溃疡的进化探秘[J].医学与哲学,,33(4B):59-60.
[9]LIUC,CRAWFORDJM.Thegastrointestinaltract[M]//KUMARV,ABBASAK,FAUSTON.RobbinsandCotranpathologicbasisofdisease.7thedition.Philadelphia:Elsevier,:-.
[10]SILENW.Physiologyofgastricfunction[M]//FISCHERJE.Surgicalbasicscience.StLouis(MO):Mosby,：-.
[11]MIWAH，SAKAKIN，SUGANOK，etal．RecurrentpepticulcersinpatientsfollowingsuccessfulHelicobacterpylorieradication:amulticenterstudyofpatients[J].Helicobacter，,9(1)：9-16．
[12]ARAU′JOMB,BORINIP,GUIMARESRC.Etiopathogenesisofpepticulcer:backtothepast?[J].ArqGastroenterol,:51(2):-.
[13]JOHJ,KIMJ,KIMN,etal.Analysisofgastricmicrobiotabypyrosequencing:minorroleofbacteriaotherthanHelicobacterpyloriinthegastriccarcinogenesis[J].Helicobacter,,21(5):1-10.
[14]彭贤惠,周丽雅,何利华,等.幽门螺杆菌感染者胃内菌群特征分析[J].胃肠病学和肝病学杂志,(6):-.
[15]蒲瑞雪，郭红，廖亚玲.幽门螺杆菌感染对胃内正常菌群结构的影响[J].第三军医大学学报,(5):-.
[16]游宇,刘玉晖.抗幽门螺杆菌的胃原籍益生菌株的筛选[J].江西医药,,47(6):-.
[17]MISHRAS.IsHelicobacterpylorigoodorbad?[J].EurJClinMicrobiolInfectDis,(32):-
[18]周本刚,王宏志,冯秋曲,等.益生菌四联疗法对比铋剂四联疗法根除幽门螺杆感染的Meta分析[J].中国微生态学杂志,(7):-.
原文标题：“认识论在消化性溃疡致病因素中的临床实践”，发表于《医学与哲学》年第39卷第10B期（总第期），第6-8页。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
