I期临床：试验由于是首次在人体上进行药物实验，因此主要目的有两个，一是对药物的安全性和及在人体的耐受性进行研究，考察药物副反应与药物剂量递增之间的关系，二是考察药物的人体药物动力学性质，包括代谢产物的鉴定及药物在人体内的代谢途径。II期临床：试验重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。一般药物经过二期临床就可以上市了。III期临床：试验是获得更多的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估。进一步对疗效和安全性进行评价。

胸腺蛋白口服溶液（唯达舒）治疗

胃和十二指肠溃疡Ⅲ期临床试验总结

摘要

胸腺蛋白口服溶液（欣洛维）是胃粘膜保护剂，于年通过了Ⅱ期临床试验，已获卫生部药政局批准试生产（（96）卫药试字X—26号），自年10月至年12月由全国30医院完成了例的Ⅲ期临床试验（其中例为对照组），试验结果显示8周疗程与4周疗程胃溃疡的愈合率分别为88.0%与68.1%（P＜0.05），总有效率98.7%与89.5%（P＜0.05），十二指肠溃疡30mg组与60mg组的愈合率分别为76.1%与76.6%，总有效率为94.1%与92.5%（P＞0.05），十二指肠溃疡TP（胸腺蛋白口服溶液）+Ranitidine组与单用Ranitidine组的愈合率分别为78.2%与64.0%（P＜0.05），总有效率分别为93.7%与86.0%（P＜0.05），疼痛消失率与消化道症状消失率在前4组均达90%以上，单用Ranitidine组的疼痛消失率消失率略低于并用TP组（P＜0.05）。不良反应较轻，轻度口干（5.4%），乏力（2.0%），头晕（1.6%），均未影响治疗。

目的

胸腺蛋白是从乳猪胸腺中提取出来的一组水溶性中分子蛋白类活性物质，研究证明它能通过保护局部受损粘膜，促使表皮细胞、成纤维细胞的修复和DNA合成而达到使溃疡愈合，胸腺蛋白口服溶液（欣洛维）作为一类新药已通过了Ⅱ期临床试验，由卫生部药政局批准了试生产，为了进一步验证它上市后扩大应用时治疗消化性溃疡的疗效及其安全性，由中华医学会Ⅲ期临床办公室组织该药的Ⅲ期临床试验，以期在试生产结束时对其安全性有效性作出确认性评价，为药政部门批准该药从试生产转为正式生产提供科学依据。

本试验是对药物上市后的Ⅲ期临床试验，按照卫生部药政局的要求，在中华医学会组织和指导下，由专家技术指导小组讨论制定了方案，全部试验为开放性试验，由全国30医院完成（北京、武汉、广州、陕西、新疆……），根据卫生部对Ⅲ期临床试验实施方案要求，本药为一类新药，计划共应完成例，分两大组进行研究，一大组是进一步验证疗效，按Ⅱ期临床试验的要求严格选择病例，复查胃镜，评价溃疡的愈合率和副作用，并且还遵照卫生部药审办对本药批准试生产批件中的要求，将该大组分成了3组试验（不同疗程，不同剂量和与H2受体阻断剂联合应用等的疗效比较），共例（其中对照组单用Ranitidine例）。①疗程8周和4周的胃溃疡组各50例；②剂量30mg一日二次与60mg一日二次的十二指肠溃疡组各例；③Ranitidinemg/日+欣洛维30mg一日二次和单用Ranitidinemg/日对照的十二指肠溃疡各例。另一大组主要考察临床症状疗效和上市扩大应用后的不良反应和安全性共例。两组有不同的设计方案，所以两组资料分别总结。

试验结果

试验结束汇总资料，实际完成胃镜复查组的病例为例（原计划例）。

⑴胃溃疡组4周疗程的76例。

⑵胃溃疡组8周疗程的75例。

⑶十二指肠溃疡组30mg一日二次例。

⑷十二指肠溃疡组60mg一日二次例。

⑸十二指肠溃疡组胸腺蛋白口服溶液30mg一日二次＋Ranitidinemg一日二次例。

⑹十二指肠溃疡组单纯服Ranitidinemg一日二次（对照组）例。

（一）病人一般资料

各组病人一般情况（表1）

GU

4周组8周组

NN

DU

30mg组60mg组

NN

DU

Ranitidine＋对照组

胸腺蛋白单用Ranitidine

NN

病人数

性别男

女

年龄18～20

21～30

31～40

41～50

51～60

61～70

＞70

30

14

32

2

33

52

嗜好吸烟

饮酒

各组病人的病程状况（表2）

组别

病程

GU

DU

DU

4周8周

30mg组60mg组

Ranitidine＋对照组

胸腺蛋白（Ranitidine）

＜半年

＞半年～1年

＞1年～2年

＞2年～5年

＞5年～10年

＞10年

1

（二）各组病人溃疡情况（表3）

GU

DU

DU

4周8周

NN

30mg组60mg组

NN

R＋胸腺蛋白对照组

（Ranitidine）

NN

溃疡灶数单个

两个

第一溃疡长径

3～5mm

6~10mm

＞10mm

第二溃疡长径

3～5mm

6~10mm

＞10mm

63

54

86

35

34

73

11

（三）各组病人疼痛及消化道症状的情况（表4）

GU

DU

DU

4周8周

30mg组60mg组

R＋胸腺蛋白对照组

（Ranitidine）

NN

NN

NN

疼痛情况

无（0）

轻（1）

中（2）

重（3）

31

65

75

其它消化道症状

反酸

烧心

嗳气

恶心

腹胀

食欲不振

触痛

98

表1、2、3、4的资料说明胃溃疡（1）、（2）组、十二指肠溃疡（3）、（4）组及十二指肠溃疡（5）、（6）组无论在性别、年龄、病程及溃疡大小个数方面及疼痛症状情况基本相似（P＞0.05），无显著差异，说明（1）与（2）组、（3）与（4）组、（5）与（6）组间资料是均衡的有可比性（仅（2）组的3级疼痛多于（1）组，（5）组2个溃疡者多于（6）组）。

（四）治疗结束后各组病人溃疡愈合情况（表5）

GU

DU

DU

①组76例②组75例

③组例④组例

⑤组例⑥组例

4周8周

30mg组60mg组

R＋TPR组

N%N%

N%N%

N%N%

完全愈合

显效－基本愈合

有效－部分愈合

无效

..0

2..0

..7

..3

..1

..5

.15.9

65..5

..0

..9

..1

96.3.0

愈合率％

总有效率％

68..0

89..7

76..6

94..5

78..0

93..0

组间比P值

P＜0.05

P＞0.05

P＜0.05

表5资料表明胃溃疡组8周疗程（2组）的愈合率高于4周疗程（1组）（88.0％比68.4％），统计学处理P值＜0.05，有显著性差异，总有效率分别为98.7％与89.5％，两组比较P值＜0.05，有明显差异。

十二指肠溃疡组30mg组（3组）与60mg组（4组）的溃疡愈合率分别为76.1％与76.6％，两组比较P值＞0.05，无显著差异。总有效率两组分别为94.7％与92.5％，P值＞0.05，，两组无显著差异。

十二指肠溃疡组的5组（Ranitidine+TP）与6组（单用Ranitidine）溃疡愈合率分别为78.2％与64.0％，5组高于6组，P值＜0.05，有显著性差异，总有效率分别为93.7％与86.0％，P值＜0.05。

（五）各组病人服药前后疼痛症状的改变（表6）

GU

DU

DU

①组②组

③组④组

⑤组⑥组

前后前后

前后前后

前后前后

无疼痛

轻度疼痛（1级）

中度疼痛（2级）

严重疼痛（3级）

274

65102

80

71349

275

450

疼痛消失率

94.5％％

96.3％95.1％

94.1％87.0％

（六）各组病人服药后疼痛消失时间（表7）

GU

DU

DU

①组②组

③组④组

⑤组⑥组

N%N%

N%N%

N%N%

＜3天

＞3天～1周内消失

＞1周～2周内消失

＞2周～4周内消失

＞4周～8周内消失

45..4

..3

..2

..0

68.1

65..1

..2

..2

..5

..4

..0

..8

..8

表6、7资料表明各组病人在服药后绝大多数疼痛消失，少数留下1级轻微痛，各组疼痛人数与治疗前比较有极显著差异P＜0.。胃溃疡①、②组疼痛消失率分别为94.5％与％，十二指肠溃疡的③、④组疼痛消失率分别为96.3％与95.1％，⑤、⑥组的疼痛消失率分别为94.1％与87％，疼痛在一周内消失的①、②组分别为43.5％与21.7％，③、④组分别为58.2％与44.3％，⑤、⑥组分别为51.2％与40.4％，多数病人疼痛消失时间是2周内，①组、②组分别为84.1％与68.9％，，③组、④组分别为85.4％与84.5％，⑤组、⑥组2周内疼痛消失的分别为80.3％与70.2％，资料说明单用Ranitidine的DU组疼痛在2周内的消失率低于5组（P值＜0.05）。

（七）各组病人治疗前后消化道症状的变化（表8）

GU

DU

DU

①组②组

③组④组

⑤组⑥组

前后前后

前后前后

前后前后

反酸

烧心

嗳气

恶心

腹胀

食欲不振

触痛

2688

6446

6486

62

98315

8415

消失率

93.7％98.8％

91.9％90.5％

89.7％81.9％

表8资料表明治疗结束后绝大多数病人消化道症状消失，各组症状的消失率依次分别为93.7％、98.8％、91.9％、90.5％、89.7％、81.9％，第6组的症状消失率低于各组，但统计学处理无显著差异。

（八）不良反应

1、各组病人服药后与药物有关的不良反应症状

GU

DU

DU

①组②组

③组④组

⑤组⑥组

NN

NN

NN

失眠

口干

皮疹

乏力

头晕

腹泻

便秘

食欲减退

22

24

1

12

2

1

22

1

1

17

1

5

62

26

29

13

2

4

2、实验室检查改变

例病人的资料中实验室检查结果在治疗后均无有临床意义的动态变化，也未发现与药物有关的异常改变。

（八）小结

将例消化性溃疡病人分成3组，用TP(胸腺蛋白口服溶液)进行不同剂量不同疗程及与Ranitidine联合应用观察溃疡愈合率、疼痛消失率、疼痛消失时间及不良反应。溃疡组共例，8周疗程与4周疗程的愈合率分别为88.0％与68.4％，P值＜0.05，8周疗程优于4周组，总有效率为98.7％与89.5％，P值＜0.05，有明显差异。疼痛消失率分别为94.5％与％（P＞0.05）。十二指肠溃疡组的30mg组与60mg组溃疡愈合率分别为76.1％与76.6％（P＞0.05），两组无显著差异，总有效率分别为94.1％与92.5％（P＞0.05），疼痛消失率分别为96.3％与95.1％（P＞0.05）。十二指肠溃疡组中Ranitidine＋TP组与单用Ranitidine组比较，溃疡愈合率分别为78.2％与64.0％（P＜0.05），前组优于后组，总有效率分别为93.7％与86.0％（P＜0.05），疼痛消失率分别为94.1％与87.0％（P＜0.05），均有显著差异。

治疗过程中各组消化道症状明显缓解，消失率分别为93.7％、98.8％、91.9％、90.5％89.7％81.9％，以单用Ranitidine组的症状消失率略低于各组，统计学处理无显著差异。

治疗过程中少数病人出现轻度的不良反应，如乏力、头晕、口干等，未影响治疗。

结论

本Ⅲ期临床试验共完成临床观察例，其中复查胃镜观察溃疡愈合率/组例，扩大临床应用重点观察临床症状疗效和不良反应组例，结果显示：8周疗程胃溃疡组（75例）与4周疗程的胃溃疡组（76例）的愈合率分别为88.0%与68.4%，前组优于后组，两组有显著差异（P0.05）。总有效率两组分别为98.7%与89.5%，两组有显著差异（P0.05），十二指肠溃疡30mg与60mg组的愈合率分别为76.1%与76.6%，总有效率为94.1%与92.5%两组均无显著差异（P0.05），十二指肠溃疡TP（胸腺蛋白口服溶液）+Ranitdine组与单用Ranitidine的愈合率分别为93.7%与86%，有显著差异（P0.05）。

疼痛消失率和消化道症状缓解率在①②③④组无显著差异，均达90%以上，仅单用Ranitidine疼痛消失率低于并用胸腺蛋白口服溶液组（P0.05）。综合两大组服用胸腺蛋白口服溶液例（除去对照组例）的不良反应发生率，主要有轻度口干（5.4%），乏力（2%），头晕（1.6%）和腹泻（1.8%），均不影响治疗，两大组病人在实验室检查方面均无临床意义的改变。

Ⅲ期临床试验结果显示，胸腺蛋白口服溶液（欣洛维）通过它的粘膜保护作用可促进溃疡愈合，对胃溃疡8周疗程疗效优于4周疗程，将胸腺蛋白口服溶液与H2受体阻断剂（Ranitidine）联合应用，可以增加愈合率和促进疼痛缓解，优于单用H2受体阻断剂。胸腺蛋白口服溶液治疗过程中无明显不良反应，所以用胸腺蛋白口服溶液（欣洛维）治疗消化性溃疡是有效和安全的。

组长单位：医院消化内科（卫生部临床药理基地）

参加单位：1、浙江医大附一院

2、浙江医大附二院

3、南京医大附一院

4、医院

5、江西医学院第二附院

6、安徽芜湖皖南医院

7、广医院

8、医院

9、医院

10、医院

11、医院

12、贵州医学院附院

13、医院

14、第三医院

15、医院

16、河北医学院附二院

17、天津医大总院

18、医院

19、武汉医院

20、武汉医院

21、医院

22、医院

23、医院

24、医院

25、新疆石河子医学院附院

26、哈尔滨医大附二院

27、医院

28、中国医科大附一院

29、内蒙古包头医学院附二院

30、宁夏医学院附院

31、西安医大附一院

32、衡阳医学院附一院

33、衡阳医学院附二院

资料总结：医院消化内科裴瑛教授

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